Sorta sulla struttura dell'antico stadio di Dorniziano (85 d.C.), questa piazza ha mantenuto nei secoli la caratteristica di luogo per spettacoli, rappresentazioni teatrali, fuochi d'artificio, corse di cavalli, giostre, feste della cuccagna e anche di mercato. Dai primi del Novecento, nel periodo natalizio fino al 6 gennaio, vi si svolge la festa della Befana e dal dopoguerra ha iniziato a ospitare pittori ed artisti di strada.
La definitiva sistemazione urbana della piazza avvenne nel Seicento a opera di papa Innocenzo x Pamphili, con la costruzione del palazzo di famiglia (oggi sede dell'ambasciata del Brasile) e dell'annessa chiesa di S. Agnese in Agone.
Il palazzo Pamphili, dalle forme semplici ed eleganti, progettato dell'architetto Girolamo Rainaldi, conserva al suo interno la celebre galleria affrescata da Piero da Cortona. La chiesa di Sant'Apese sorge sul luogo di martirio della santa e su una struttura più antica risalente secolo, nei suoi sotterranei sono visibili le rovine dello stadio romano. La facciata barocca è opera di Francesco Borromini.
L'immagine architettonica della piazza è rappresentata da tre fontane. Quella centrale, di fronte alla chiesa di Sant'Agnese, chiamata Fontana dei Quattro Fiumi, è di Gian Lorenzo Bernini. La colomba in cima all'obelisco, emblema di Innocenzo x, rappresenta il dominio della chiesa sui continenti allora conosciuti, rappresentati dai quattro fiumi: Nilo, Gange, Danubio, Rio de la Plata.
L'atteggiamento delle statue del Rio de la Plata (sembra tema il crollo della chiesa) e del Nilo (si copre il volto per non vedere) è stato interpretato dalla tradizione popolare come simbolo della rivalità tra Bernini e Borromini.